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《保健食品及其原料毒理學評價程序 （征求意見稿）》全文

文章錄入：上海奔爍咨詢 | 文章來源：國家市場監督管理總局 | 添加時間：2019-4-10

本程序適用于保健食品及其原料的毒理學安全性評價。
1 術語
1.1 保健食品
是指聲稱保健功能，不得對人體產生急性、亞急性或者慢性危害的特殊食品。包括屬于補充維生素、礦物質等營養物質的營養素補充劑，以及聲稱保健功能的產品。
1.2 保健食品原料
形成保健食品功效成分和配方的初始物料。

2受試物
2.1 受試物可以是保健食品或保健食品原料。
2.2 資料性要求
2.2.1應提供受試物的名稱、性狀、規格、批號、生產日期、保質期、保存條件、申請單位名稱、生產企業名稱、配方、生產工藝、質量標準、保健功能以及推薦攝入量等信息。
2.2.2 受試物為保健食品原料時應提供動物和植物類原料的產地和食用部位、微生物類原料的分類學地位和生物學特征、食用條件和方式、食用歷史、食用人群等基本信息，以及其他有助于安全性評估的資料。
2.2.3原料為從動物、植物、微生物中分離的成分時，還需提供該成分的理化特性和化學結構等資料。
2.2.4 提供受試物的主要成分、功效成分/標志性成分及可能的有害成分的分析報告。
2.3 受試物的特殊要求
2.3.1保健食品應提供包裝完整的定型產品。毒理學試驗所用樣品批號應與功能學試驗所用樣品批號一致，并且為衛生學試驗所用三批樣品之一（益生菌、奶制品等產品保質期短于整個試驗周期的產品除外）。根據技術審評意見要求補做試驗的，若原批號樣品已過保質期，可使用新批號的樣品實驗，但應提供新批號樣品按產品技術要求檢驗的全項目檢驗報告。
2.3.2 由于推薦量較大等原因不適合直接以定型產品進行試驗時，可以對送檢樣品適當處理，如濃縮、部分去除輔料或已知安全的食品成分等。應提供受試樣品處理過程的說明和相應的證明文件，處理過程應與原保健食品的主要生產工藝步驟保持一致。

3. 毒理學試驗的主要項目
依據GB15193開展下列試驗。
3.1急性經口毒性試驗
3.2遺傳毒性試驗：細菌回復突變試驗，體內哺乳動物紅細胞微核試驗，哺乳動物骨髓細胞染色體畸變試驗，小鼠精原細胞或精母細胞染色體畸變試驗，體外哺乳類細胞HGPRT基因突變試驗，體外哺乳類細胞TK基因突變試驗，體外哺乳類細胞染色體畸變試驗、嚙齒類動物顯性致死試驗，體外哺乳類細胞DNA損傷修復（非程序性DNA合成）試驗，果蠅伴性隱性致死試驗。
遺傳毒性試驗組合：一般應遵循原核細胞與真核細胞、體內與體外試驗相結合的原則，并包括不同的終點（誘導基因突變、染色體結構和數量變化），推薦下列遺傳毒性試驗組合：
組合一：細菌回復突變試驗；哺乳動物紅細胞微核試驗或哺乳動物骨髓細胞染色體畸變試驗；小鼠精原細胞或精母細胞染色體畸變試驗或嚙齒類動物顯性致死試驗。
組合二：細菌回復突變試驗；哺乳動物紅細胞微核試驗或哺乳動物骨髓細胞染色體畸變試驗；體外哺乳類細胞染色體畸變試驗或體外哺乳類細胞TK基因突變試驗。
根據受試物的特點也可用其他體外或體內測試替代推薦組合中的一個或多個體外測試。
3.3 28天經口毒性試驗
3.4 致畸試驗
3.5 90天經口毒性試驗
3.6生殖毒性試驗
3.7毒物動力學試驗
3.8慢性毒性試驗
3.9致癌試驗
3.10 慢性毒性和致癌合并試驗

4. 毒性試驗的選擇
4.1 保健食品原料
需要開展安全性評價的保健食品原料應參照新食品原料安全性審查的有關規定進行。

4.2 保健食品
4.2.1保健食品一般應進行急性經口毒性試驗、三項遺傳毒性試驗和28天經口毒性試驗。根據實驗結果和目標人群決定是否增加90天經口毒性試驗、致畸試驗和生殖毒性試驗、慢性毒性和致癌試驗及毒物動力學試驗。
4.2.2采用導致物質基礎發生重大改變等非傳統工藝生產的保健食品，應進行急性經口毒性試驗、三項遺傳毒性試驗、90天經口毒性試驗和致畸試驗，必要時開展其他毒性試驗。
4.2.3 以普通食品、保健食品原料目錄內的物質為原料，僅采用物理粉碎或水提等傳統食品生產工藝生產、食用方法與傳統食用方法相同，且原料推薦食用量為常規用量或符合國家相關食品用量規定的保健食品，一般可不開展毒性試驗。

5. 特定產品的毒理學設計要求
5.1 如產品配方中含有人體必需營養素或已知存在安全問題等物質，如某一過量攝入易產生安全性問題的人體必需營養素等物質（如維生素A、硒等）或已知存在安全問題物質（如咖啡因等），在按其推薦量設計試驗劑量時，如該物質的劑量達到已知的毒性作用劑量，在原有劑量設計的基礎上，應考慮增設去除該物質或降低該物質劑量（如降至未觀察到有害作用劑量）的受試物劑量組，以便對受試物中其他成分的毒性作用及該物質與其他成分的聯合毒性作用做出評價。
5.2推薦量較大的含乙醇的受試物，在按其推薦量設計試驗劑量時，如超過動物最大灌胃容量，可以進行濃縮。乙醇濃度低于15％（V/V)的受試物，濃縮后應將乙醇恢復至受試物定型產品原來的濃度。乙醇濃度高于15％的受試物，濃縮后應將乙醇濃度調整至15％，并將各劑量組的乙醇濃度調整一致。不需要濃縮的受試物，其乙醇濃度高于15％時，應將各劑量組的乙醇濃度調整至15％。在調整受試物的乙醇濃度時，原則上應使用生產該受試物的酒基，無法達到定型產品的濃度時，可用食用酒精。
5.3針對適宜人群為孕婦、乳母或兒童的產品，應特別關注是否存在生殖毒性和發育毒性，必要時還需檢測某些神經毒性和免疫毒性指標。
5.4對益生菌、真菌等有特殊規定的保健食品，應按規定增加相應的試驗，如毒力試驗。

6.動物實驗設計共性問題
6.1 受試物的前處理
6.1.1 袋泡茶類受試物的提取方法應與產品推薦飲用的方法相同，可用該受試物的水提取物進行試驗。如果產品無特殊推薦飲用方法，水提取物可采用以下提取條件進行：常壓、溫度80 ℃～90 ℃，浸泡時間30 min，水量為受試物質量的10倍或以上，提取2次，將提取液合并濃縮至所需濃度，并標明該濃縮液與原料的比例關系。如產品有特殊推薦服用方法（如推薦食用浸泡后的產品），在試驗時予以考慮。
6.1.2 液體受試物需要進行濃縮處理時，應采用不破壞其中有效成分的方法。可使用溫度60 ℃～70 ℃ 減壓或常壓蒸發濃縮、冷凍干燥等方法。液體受試物經濃縮后達到人體推薦量的試驗要求，但不能通過灌胃給予的，容許以摻入飼料的方式給予實驗動物。
6.1.3不易粉碎的固體受試物（如含膠基、蜜餞類）可用凍干粉碎的方式處理，并在試驗報告中詳細說明。
6.1.4含益生菌或其他微生物的受試物在進行細菌回復突變試驗或體外細胞試驗時，應將微生物滅活，并說明具體方法。
6.1.5對人體推薦量較大的受試物，在按其推薦量設計試驗劑量時，如超過動物的最大灌胃容量或超過摻入飼料中的限量（10％（w/w）），可允許去除無安全問題的部分輔料進行試驗，并在試驗報告中詳細說明。
6.1.6吸水膨脹率較高的受試物應考慮吸水膨脹對受試物給予劑量和實驗動物的影響，以此來選擇合適的受試物給予方式（灌胃或摻入飼料）。如采用灌胃方式給予，應選擇水為溶媒。
6.2受試物的給予方式
6.2.1 受試物應經口給予。根據受試物的性質及人體推薦攝入量，選擇摻入飼料或飲水、灌胃的方式給予受試物。應詳細說明受試物配制方法、給予方法和時間。
6.2.2 灌胃給予受試物時，應根據試驗的特點和受試物的理化性質選擇適合的溶媒（溶劑、助懸劑或乳化劑），將受試物溶解或懸浮于溶媒中，一般可選用蒸餾水、植物油、淀粉、明膠、羧甲基纖維素、蔗糖脂肪酸酯等，如使用其他溶媒應說明理由。所選用的溶媒本身應不產生毒性作用；與受試物各成分之間不發生化學反應，且保持其穩定性；無特殊刺激性或氣味。
6.2.3 摻入飼料或飲水方式給予受試物時，應保證受試物的穩定性和均一性及飼料的適口性，以不影響動物攝食、營養均衡和飲水量為原則。當受試物在飼料中的最大加入量超過5%（w/w）時，需考慮動物的營養需要，結合受試物的蛋白質含量將各組飼料蛋白質水平調整一致，并說明具體調整方法。原則上添加的受試物最高不超過飼料的10%（w/w），否則應說明理由。
6.3實驗動物的選擇
實驗動物應符合相應國家標準的要求，同時結合保健功能（如減肥、輔助降血脂等）的特點來選擇實驗動物的品系、性別和年齡等。

7. 試驗結果的判定與應用
7.1 急性毒性試驗
如LD50小于人的推薦（可能）攝入量的100倍，則一般應放棄該受試物用于保健食品，不再繼續進行其他毒理學試驗。
7.2 遺傳毒性試驗
7.2.1如三項試驗均為陰性，則可繼續進行下一步的毒性試驗。
7.2.2如遺傳毒性試驗組合中兩項或以上試驗陽性，則表示該受試物很可能具有遺傳毒性和致癌作用，一般應放棄該受試物應用于保健食品。
7.2.3 如遺傳毒性試驗組合中一項試驗為陽性，根據其遺傳毒性終點、結合受試物的結構分析、化學反應性、生物利用度、代謝動力學、靶器官等資料綜合分析，再選兩項備選試驗（至少一項為體內試驗）。如再選的試驗均為陰性，則可繼續進行下一步的毒性試驗；如其中有一項試驗陽性，則應放棄該受試物應用于保健食品。
7.3 28天經口毒性試驗
對只需要進行急性毒性、遺傳毒性和28天經口毒性試驗的受試物，若試驗未發現有明顯毒性作用，綜合其他各項試驗結果可做出初步評價；若試驗中發現有明顯毒性作用，尤其是有劑量—反應關系時，則一般應放棄該受試物用于保健食品。
7.4 90天經口毒性試驗
根據試驗所得的未觀察到有害作用劑量進行評價，原則是：
a)未觀察到有害作用劑量小于或等于人的推薦（可能）攝入量的100倍表示毒性較強，一般應放棄該受試物用于保健食品。
b)未觀察到有害作用劑量大于100倍而小于300倍者，應進行慢性毒性試驗。
c)未觀察到有害作用劑量大于或等于300倍者則不必進行慢性毒性試驗，可進行安全性評價。
7.5致畸試驗
根據試驗結果評價受試物是不是實驗動物的致畸物。若致畸試驗結果陽性則不再繼續進行生殖毒性試驗和生殖發育毒性試驗。在致畸試驗中觀察到的其他發育毒性，應結合28天和（或）90天經口毒性試驗結果進行評價。
7.6生殖毒性試驗和生殖發育毒性試驗
根據試驗所得的未觀察到有害作用劑量進行評價，原則是：
a)未觀察到有害作用劑量小于或等于人的推薦（可能）攝入量的100倍表示毒性較強，應放棄該受試物用于保健食品。
b)未觀察到有害作用劑量大于100倍而小于300倍者，應進行慢性毒性試驗。
c) 未觀察到有害作用劑量大于或等于300倍者則不必進行慢性毒性試驗，可進行安全性評價。
7.7 慢性毒性和致癌試驗
7.7.1根據慢性毒性試驗所得的未觀察到有害作用劑量進行評價的原則是：
a)未觀察到有害作用劑量小于或等于人的推薦（可能）攝入量的50倍者，表示毒性較強，應放棄該受試物用于保健食品。
b)未觀察到有害作用劑量大于50倍而小于100倍者，經安全性評價后，決定該受試物可否用于食品。
c)未觀察到有害作用劑量大于或等于100倍者，則可考慮允許使用于保健食品。
7.7.2根據致癌試驗所得的腫瘤發生率、潛伏期和多發性等進行致癌試驗結果判定的原則是（凡符合下列情況之一，可認為致癌試驗結果陽性。若存在劑量反應關系，則判斷陽性更可靠）：
a)腫瘤只發生在試驗組動物，對照組中無腫瘤發生。
b)試驗組與對照組動物均發生腫瘤，但試驗組發生率高。
c)試驗組動物中多發性腫瘤明顯，對照組中無多發性腫瘤，或只是少數動物有多發性腫瘤。
d)試驗組與對照組動物腫瘤發生率雖無明顯差異，但試驗組中發生時間較早。
致癌試驗結果陽性應放棄將該受試物用于保健食品。

8.安全性綜合評價時需要考慮的因素
8.1 試驗指標的統計學意義、生物學意義和毒理學意義
對實驗中某些指標的異常改變，應根據試驗組與對照組指標是否有統計學差異、其有無劑量反應關系、同類指標橫向比較、兩種性別的一致性及與本實驗室的歷史性對照值范圍等，綜合考慮指標差異有無生物學意義，并進一步判斷是否具毒理學意義。此外，如在受試物組發現某種在對照組沒有發生的腫瘤，即使與對照組比較無統計學意義，仍要給予關注。
8.2 人體推薦（可能）攝入量較大的受試物
一方面，若受試物摻入飼料的最大加入量（原則上最高不超過飼料的10%）或液體受試物經濃縮后仍達不到未觀察到有害作用劑量為人體推薦（可能）攝入量的規定倍數時，綜合其他的毒性試驗結果和實際食用或飲用量進行安全性評價。另一方面，應考慮給予受試物量過大時，可能通過影響營養素攝入量及其生物利用率、從而導致某些與受試物無關的毒理學表現。
8.3時間-毒性效應關系
對由受試物引起實驗動物的毒性效應進行分析評價時，要考慮在同一劑量水平下毒性效應隨時間的變化情況。
8.4 人群資料
由于存在著動物與人之間的物種差異，在評價食品的安全性時，應盡可能收集人群接觸受試物后的反應資料。人體的毒物動力學或代謝資料對于將動物試驗結果推論到人具有很重要的意義。
8.5 動物毒性試驗和體外試驗資料
本程序所列的各項動物毒性試驗和體外試驗系統是目前管理（法規）毒理學評價水平下所得到的最重要的資料，也是進行安全性評價的主要依據。結合其他來源于計算機分析、體外試驗或體內試驗的相關資料，有助于更加全面地解釋實驗結果、做出科學的評價。
8.6 不確定系數
即安全系數。將動物毒性試驗結果外推到人時，鑒于動物與人的物種和個體之間的生物學差異，不確定系數通常為100，但可根據受試物的原料來源、理化性質、毒性大小、代謝特點、蓄積性、接觸的人群范圍、食品中的使用量和人的可能攝入量、使用范圍及功能等因素來綜合確定其安全系數的大小。
8.7毒物動力學試驗的資料
毒物動力學試驗是對化學物質進行毒理學評價的一個重要方面，因為不同化學物質、劑量大小，在毒物動力學或代謝方面的差別往往對毒性作用影響很大。在毒性試驗中，原則上應盡量使用與人具有相同毒物動力學或代謝模式的動物種系來進行試驗。研究受試物在實驗動物和人體內吸收、分布、排泄和生物轉化方面的差別，對于將動物試驗結果外推到人和降低不確定性具有重要意義。

9. 再評價
安全性評價的依據不僅僅是安全性毒理學試驗的結果，而且與當時的科學水平、技術條件以及社會經濟、文化因素有關。因此，隨著時間的推移，社會經濟的發展、科學技術的進步，當對原料或產品的安全性研究有新的科學認識時，應結合產品上市后營銷過程中發現的任何安全問題以及管理機構采取的與安全有關的任何管理措施，對產品的安全性進行重新評價。

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